21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛上海報(bào)道

9月26日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布將召開腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）審評會(huì)議，核心議題聚焦于是否應(yīng)依據(jù)PD-L1表達(dá)水平來限制PD-1/L1單抗在胃癌與食管鱗癌治療中的應(yīng)用。

審視當(dāng)前市場格局，胃癌治療領(lǐng)域內(nèi)，多款PD-1/L1產(chǎn)品已積極布局，包括默沙東的帕博利珠單抗（K藥）、百時(shí)美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗（O藥）、輝瑞的舒格利單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗，以及信達(dá)生物的信迪利單抗。而在食管癌治療領(lǐng)域，同樣涌現(xiàn)出恒瑞的卡瑞利珠單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、輝瑞的舒格利單抗、復(fù)星醫(yī)藥的斯魯利單抗、君實(shí)生物的特瑞普利單抗等產(chǎn)品。

本次會(huì)議聚焦四款免疫療法——帕博利珠單抗、納武利尤單抗、伊匹木單抗及替雷利珠單抗。會(huì)議期間，默沙東、百時(shí)美施貴寶及百濟(jì)神州分別展示了這四款藥物的三項(xiàng)關(guān)鍵性（3期）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。各企業(yè)均宣稱，這些試驗(yàn)在總體患者群體中達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。

但FDA方面對此持謹(jǐn)慎態(tài)度，現(xiàn)場不少臨床專家指出，盡管這些結(jié)果具有探索性，但當(dāng)前數(shù)據(jù)似乎并不支持對PD-L1表達(dá)低于1的患者使用PD-1抑制劑。相反，對于PD-L1表達(dá)高于10的患者，其獲益似乎更為顯著。

目前，一向競爭激烈的PD-1/L1藥物市場正經(jīng)歷著一場嚴(yán)峻的考驗(yàn)。

FDA為何采取行動(dòng)？

根據(jù)公開資料，ODAC作為FDA內(nèi)部的一個(gè)獨(dú)立專家顧問小組，其職責(zé)是為FDA在抗癌藥物的研發(fā)、審批及監(jiān)管領(lǐng)域提供科學(xué)及醫(yī)學(xué)層面的專業(yè)建議。盡管ODAC會(huì)議的投票結(jié)果并不直接等同于FDA的最終審批決定，但其在支持FDA決策過程中所發(fā)揮的作用仍不容忽視。

行業(yè)專家指出，若FDA最終決定對PD-1藥物的標(biāo)簽進(jìn)行修改，將PD-L1陰性（低表達(dá)）患者從適應(yīng)癥中剔除，此舉或?qū)⒁l(fā)全球范圍內(nèi)，包括中國在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相應(yīng)調(diào)整。此舉還可能進(jìn)一步影響臨床實(shí)踐、指導(dǎo)原則的更新，以及正在研發(fā)中的相關(guān)藥物的同步進(jìn)展。

事實(shí)上，今年8月，F(xiàn)DA已提前公布了此次會(huì)議的相關(guān)計(jì)劃。據(jù)公開信息，F(xiàn)DA召集的OADC審評會(huì)議，其核心議題在于探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)聯(lián)合化療作為一線治療方案，在治療HER-2陰性胃腺癌患者時(shí)，如何根據(jù)PD-1/L1蛋白的不同表達(dá)水平來評估其風(fēng)險(xiǎn)與效益。

值得注意的是，當(dāng)前已獲批準(zhǔn)的ICI產(chǎn)品，其目標(biāo)患者群體正是PD-1/L1表達(dá)情況不確定的患者。然而，不同臨床試驗(yàn)所采用的PD-1/L1檢測方法及其閾值設(shè)定存在差異，這在一定程度上增加了評估的復(fù)雜性。

FDA期望通過此次會(huì)議，就ICI聯(lián)合化療在HER-2陰性和微衛(wèi)星穩(wěn)定型（或錯(cuò)配修復(fù)型）胃腺癌一線治療中的應(yīng)用，是否應(yīng)根據(jù)PD-L1表達(dá)水平（如≥1或≥10）來選擇患者的問題展開討論。FDA將綜合考慮會(huì)議討論結(jié)果及委員會(huì)提供的非約束性建議，以決定是否對現(xiàn)有已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥進(jìn)行修改，并確定對已提交藥物申請進(jìn)行標(biāo)簽處理的時(shí)機(jī)。

針對此次會(huì)議聚焦話題點(diǎn)：PD-L1蛋白表達(dá)<1的情況下，PD-1抑制劑作為一線治療的效益還大于風(fēng)險(xiǎn)嗎？

現(xiàn)場投票結(jié)果顯示：以 10 票贊同、 2 票反對、1 票棄權(quán)的結(jié)果，認(rèn)為 PD-1 抑制劑作為PD-L1表達(dá)低于1（CPS<1）的晚期HER2陰性微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃和胃食管交界處（GEJ）腺癌的一線治療，風(fēng)險(xiǎn)大于收益；以 11 票贊同、 1 票反對、1 票棄權(quán)的結(jié)果，認(rèn)為 PD-1 抑制劑作為 PD-L1 表達(dá)低于1（CPS<1）的轉(zhuǎn)移性或不可切除食管鱗狀細(xì)胞癌的一線治療，風(fēng)險(xiǎn)大于收益。

針對此事件，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，之所以會(huì)選擇PD-1這一管線也是由于這一類藥物市場競爭尤其白熱化，相關(guān)管線布局較為密集。

事實(shí)上，從公開信息及行業(yè)動(dòng)態(tài)來看，F(xiàn)DA對藥品的審查標(biāo)準(zhǔn)始終處于動(dòng)態(tài)調(diào)整與日益嚴(yán)格之中。FDA不斷加強(qiáng)對藥品安全性與有效性的審查力度，并采取了一系列措施以確保藥品質(zhì)量與監(jiān)管的有效性。這些措施包括但不限于加強(qiáng)對藥品審批、監(jiān)督及檢查的力度，以及對不合格藥品的嚴(yán)厲處罰與召回等。

“FDA在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的改革始終走在全球前列，其諸多舉措也被我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)所借鑒。”該分析師進(jìn)一步指出，“中國創(chuàng)新藥企業(yè)在國際化進(jìn)程中遭遇的挫折，很大程度上源于對FDA監(jiān)管規(guī)則及政策導(dǎo)向的不熟悉。因此，企業(yè)需加深對海外市場的理解，避免簡單套用國內(nèi)監(jiān)管規(guī)則。在產(chǎn)品研發(fā)與臨床開發(fā)策略上，企業(yè)應(yīng)積極研究海外市場規(guī)則及監(jiān)管關(guān)注點(diǎn)，并在研發(fā)初期就做好長遠(yuǎn)規(guī)劃。”

此外，該分析師還建議中國創(chuàng)新藥企業(yè)通過加強(qiáng)研發(fā)與技術(shù)創(chuàng)新來提升藥品質(zhì)量與安全性，從而增加獲得FDA審批并進(jìn)入國際市場的機(jī)會(huì)。同時(shí)，企業(yè)也可考慮與國內(nèi)外合作伙伴攜手合作，共同推進(jìn)臨床試驗(yàn)與藥品注冊等工作，以加速藥品的研發(fā)與上市進(jìn)程。

PD-1迎大考

本次會(huì)議的結(jié)果無疑將深刻影響本土PD-1/L1單抗的國際化進(jìn)程，這一動(dòng)向?qū)⒅苯雨P(guān)系到企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品在全球市場的銷售業(yè)績。

根據(jù)IQVIA的數(shù)據(jù)，過去五年間，全球腫瘤市場的表現(xiàn)引人注目，其復(fù)合年增長率達(dá)到了45%，是整體腫瘤市場增長率的三倍。以廠商出廠價(jià)計(jì)算，2021年全球市場規(guī)模已達(dá)到360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場的成熟，預(yù)計(jì)未來增長將放緩至15%的復(fù)合年增長率。IQVIA預(yù)測，到2025年，全球銷售額將增至580億美元。盡管這一增長率相對較低，但仍高于整個(gè)腫瘤市場預(yù)期的10%復(fù)合年增長率。

而從當(dāng)前市場格局來看，PD-1賽道在全球范圍內(nèi)已被跨國藥企占據(jù)了大片江山。財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，上半年，默沙東總營收達(dá)到318.87億美元，同比增長8%，其中制藥業(yè)務(wù)收入更是增長了9%，達(dá)到284.15億美元。尤為引人注目的是，帕博利珠單抗的營收高達(dá)142.17億美元，同比增長18%，鞏固了其作為新晉“藥王”的地位。這款藥物已獲批40個(gè)適應(yīng)癥，并持續(xù)探索新適應(yīng)癥，預(yù)示著其市場潛力將進(jìn)一步釋放。

帕博利珠單抗在全球范圍內(nèi)的直接競爭對手納武利尤單抗亦不容小覷，盡管其在美國的專利將于2028年到期，但百時(shí)美施貴寶的財(cái)報(bào)顯示，納武利尤單抗在第二季度的營收仍實(shí)現(xiàn)了3%的增長，達(dá)到23.87億美元。

將目光轉(zhuǎn)向中國創(chuàng)新藥企，百濟(jì)神州在海外市場同樣表現(xiàn)出色。其PD-1抗體藥物替雷利珠單抗在2024年上半年的銷售額達(dá)到21.91億元，同比增長19.4%。這一增長主要得益于新適應(yīng)癥納入醫(yī)保后帶來的新增患者需求，以及藥品進(jìn)院數(shù)量的增加。目前，替雷利珠單抗在中國已獲批13項(xiàng)適應(yīng)癥，其中11項(xiàng)已納入國家醫(yī)保目錄。

在全球范圍內(nèi)，替雷利珠單抗的足跡已遍布?xì)W美、韓國、瑞士等多個(gè)市場，并在多個(gè)國家和地區(qū)接受監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評。去年9月，百濟(jì)神州宣布替雷利珠單抗獲得歐盟批準(zhǔn)，用于治療特定類型的食管鱗狀細(xì)胞癌，實(shí)現(xiàn)了PD-1領(lǐng)域首款“出?！碑a(chǎn)品的突破。

今年3月15日，百濟(jì)神州宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)百濟(jì)神州PD-1抑制劑替雷利珠單抗上市 ，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。隨后，在4月23日，歐盟委員會(huì)又批準(zhǔn)了替雷利珠單抗用于三項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的一線及二線治療，進(jìn)一步鞏固了其市場地位。

對于本土創(chuàng)新藥企而言，海外市場的重要性不言而喻?！癙D-1的市場主要在海外，國內(nèi)市場空間已相對有限，要想獲得更多份額，必須走出去?！庇斜就羷?chuàng)新藥企高管直言不諱。百濟(jì)神州總裁、首席運(yùn)營官吳曉濱博士也表達(dá)了類似觀點(diǎn)，他認(rèn)為國產(chǎn)PD-1“出?！泵媾R諸多挑戰(zhàn)，但全球PD-1市場容量依然巨大，充滿機(jī)遇。

吳曉濱博士進(jìn)一步指出，如果百澤安能在全球PD-1市場中占據(jù)1%的份額，就意味著可以獲得5億美金的收益；若占據(jù)2%的份額，則收益將翻倍至10億美金。這一估算表明，即使在全球市場中占據(jù)較小的份額，百澤安的市場表現(xiàn)也將十分可觀。

最新動(dòng)態(tài)顯示，百濟(jì)神州官網(wǎng)已更新了FDA對PD-1抑制劑在治療ESCC及胃癌/胃食管結(jié)合部癌（G/GEJ）方面的獲益風(fēng)險(xiǎn)評估投票結(jié)果。

另據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫的信息，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗已在FDA獲批用于二線治療食管鱗癌，并有兩項(xiàng)針對食管鱗癌及胃癌的LBA申請正處于審查階段，分別涉及食管鱗癌及胃癌的一線療法。

然而，面對FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的挑戰(zhàn)，未來百濟(jì)神州該如何接招？這仍需市場和時(shí)間來驗(yàn)證。