21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者朱麗娜香港報道

 肝癌（肝細(xì)胞癌）是全球最常見的癌癥之一，在全球的肝癌病例中，有超過80%來自亞洲。目前全球每年有近100萬宗肝癌新增病例，中國占比超過55%，肝癌亦是中國第二大常見癌癥，其中以乙型肝炎病毒（HBV）感染為主要的風(fēng)險因素。

香港大學(xué)病理學(xué)系講座教授、肝病研究國家重點實驗室主任吳呂愛蓮過去數(shù)十年一直專注于肝癌病理學(xué)研究，成績斐然。她帶領(lǐng)團隊，利用特定的分子生物標(biāo)記，識別相應(yīng)的肝癌患者，發(fā)現(xiàn)肝癌中的TIGIT-NECTIN2免疫檢查點軸有效抵抗腫瘤。

該項研究顯示，該免疫檢查點軸的相互作用，能使免疫細(xì)胞在腫瘤內(nèi)逐漸失去免疫功能，因而促進肝癌發(fā)展，意味著如能抑制有關(guān)檢查點，免疫系統(tǒng)便能恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的攻擊，對研發(fā)精準(zhǔn)的免疫治療無疑大有裨益。有關(guān)研究成果已發(fā)表于國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然—通訊》。

據(jù)悉，目前肝癌免疫治療主要是以單一藥物進行，腫瘤反應(yīng)率僅有大約20%，最近一項包括香港大學(xué)的研究顯示，混合使用兩種不同機理的免疫治療藥物，可令肝癌腫瘤反應(yīng)率提高至大約30%，也提升了病人的存活率。

與此同時，肝癌治療的另一個發(fā)展方向是混合標(biāo)靶藥和免疫治療，以增加治療成效。近期一項第三期隨機臨床研究顯示，混合使用抑制血管新生的標(biāo)靶藥和免疫治療藥物，可以有效延長晚期肝癌病人的生存率。

在她看來，未來聯(lián)合治療是應(yīng)對肝癌的必然趨勢，“新的藥不斷地研發(fā)出來。不同的療法，比如放射性治療、免疫治療、標(biāo)靶治療，如何將這些不同的治療方法組合起來，可能更有效?！?/p>

肝臟作為人體中最大的“工廠”，承擔(dān)了諸多功能，比如制造蛋白質(zhì)、凝血因子等，還要負(fù)責(zé)排毒、儲存脂肪和糖分等，功能非常繁多且復(fù)雜。

 因此，在吳呂愛蓮眼中，未來肝病的研究方向有無限可能：“我們的研究就像章魚一樣，觸角眾多。比如，我們研究肝癌相關(guān)的基因，或者它周圍的微環(huán)境，正如好鄰居與壞鄰居的影響作用。我們還會研究血液中是否存在生物標(biāo)記物（biomarker）。總之，這個領(lǐng)域存在非常多的研究方向。”

“站在巨人的肩膀上”

肝移植手術(shù)曾是腹部外科中難度系數(shù)最高的手術(shù)之一，1991年，香港肝病學(xué)專家、工程院院士范上達與香港肝臟權(quán)威盧寵茂一起帶領(lǐng)團隊完成了亞洲首例肝臟移植手術(shù)，吳呂愛蓮亦是該團隊的一員。

憶及往事，吳呂愛蓮自豪之情溢于言表。在手術(shù)前半年她已經(jīng)負(fù)笈英國倫敦國王學(xué)院醫(yī)院，潛心學(xué)習(xí)最先進的肝臟移植病理學(xué)。

“當(dāng)我們進入這個（研究）領(lǐng)域時，就已經(jīng)有了一個很好的研究基礎(chǔ)，就像站在巨人的肩膀上（on the giant's shoulders），因為有前輩教授們打下了堅實的基礎(chǔ)?！彼袊@道。

相比在手術(shù)臺上“操刀”的外科醫(yī)生，病理學(xué)是為何物？病理學(xué)一直被視為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的“橋梁學(xué)科”，研究人體疾病發(fā)生的原因、發(fā)生機制、發(fā)展規(guī)律以及疾病過程中機體的形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能代謝變化和病變轉(zhuǎn)歸等。

吳呂愛蓮向記者介紹道，肝臟病理學(xué)主要涵蓋臨床病理診斷以及相關(guān)研究，“臨床診斷是通過組織樣本的活檢進行診斷，判斷是肝硬化、肝腫瘤還是其他類型的腫瘤。在研究方面，比如使用基因測序技術(shù)（RNA sequencing）來輔助診斷肝癌，并尋找肝癌的特定標(biāo)靶，以此篩查出某些突變非常頻繁的基因。針對這些突變的基因，進一步研究是否存在針對性藥物以治療肝癌等?！?/p>

“還有一類研究是關(guān)注接受免疫治療的肝癌患者的微環(huán)境，以及這種微環(huán)境有何特別之處，是否有新的靶點（target）來針對這些微環(huán)境？我們可以在癌癥組織的切片上，通過測序技術(shù)查看哪些細(xì)胞在附近，以及哪些基因在影響癌細(xì)胞。這就像是在尋找癌細(xì)胞周圍的鄰居，哪些是壞鄰居（促進癌癥發(fā)展的細(xì)胞或基因），如何殺死這些壞鄰居，哪些是好鄰居（可以抑制癌癥的細(xì)胞或基因），如何使得這些好鄰居變強，”她說道。

首創(chuàng)亞洲肝癌分期系統(tǒng)

2009年，國家科技部正式批準(zhǔn)香港大學(xué)成立肝病研究國家重點實驗室，通過創(chuàng)新及關(guān)鍵性的基礎(chǔ)研究及轉(zhuǎn)化研究計劃，以及縝密的臨床治療和關(guān)顧，就肝病提供更好的預(yù)防、更準(zhǔn)確的診斷和更有效的治療方法。

吳呂愛蓮帶領(lǐng)的港大肝病國家重點實驗室團隊，多年來堅持攻堅克難，在全球肝病研究領(lǐng)域擁有舉足輕重的地位。

全球首例活體肝移植、第一個采取“免疫治療”肝癌（縮小肝腫瘤、激活或加強人體自身免疫系統(tǒng)來辨認(rèn)癌細(xì)胞并予以精準(zhǔn)攻擊，必要時再配合手術(shù)），通過研究肝癌基因的變化，率先找到CD133（+）、CD24（+）肝癌干細(xì)胞標(biāo)靶，以及發(fā)明肝癌分期法等。

2014年，港大醫(yī)學(xué)院研究人員建立了全亞洲首個具治療指引的肝癌分期系統(tǒng)，名為“香港肝癌分期系統(tǒng)”（Hong Kong Liver Cancer(HKLC) staging system）。

吳呂愛蓮介紹，新的“香港肝癌分期系統(tǒng)”特別針對亞洲人口的獨特風(fēng)險因子而設(shè)計。與現(xiàn)有系統(tǒng)分為4期相比，新系統(tǒng)根據(jù)病人狀態(tài)、肝功能及腫瘤范圍將肝癌分為5期。該系統(tǒng)建議對腫瘤局限在肝臟，例如患有多發(fā)性腫瘤或腫瘤入侵血管的中晚期肝癌病人，使用更積極的外科手術(shù)治療，希望藉此能夠延長肝癌病人的存活率及治愈率。 

科研是一場馬拉松

今年8月國際學(xué)術(shù)評級網(wǎng)站Research.com公布“全球頂尖女性科學(xué)家”排名，吳呂愛蓮躋身其中，位列全國第四。據(jù)悉，此次排名通過嚴(yán)謹(jǐn)分析全球逾16萬名來自所有主要科學(xué)領(lǐng)域的研究人員，以學(xué)者或?qū)W科領(lǐng)域的H指數(shù)（H-index）及文獻計量指標(biāo)評選出全球首1000名女性科學(xué)家。

聯(lián)合國教科文組織2021年相關(guān)統(tǒng)計，全球科研人員中女性占比約33%。性別差異隨著項目層次的提高呈現(xiàn)出“剪刀差”分布，側(cè)面也反映出女性科研人員存在較為嚴(yán)重的“漏斗效應(yīng)”，即“中途下車”情況。

“科研是一場馬拉松，女性可能起步慢一點，但她們有自己的獨特優(yōu)勢——韌性。因此，很多女性只要能堅持下去，往往可以后來居上，”她笑道。吳呂愛蓮坦言，自己在養(yǎng)育兩個女兒的過程中，可能需要暫時投入更多的時間和精力于家庭，但并未影響自己在科研道路上的堅持。

為何選擇肝癌研究

《21世紀(jì)》：吳教授您好，非常感謝您做客我們的節(jié)目，先想請您談一談當(dāng)初為什么會選擇肝癌的研究，中間有什么樣的困難和曲折？

吳呂愛蓮：因為肝癌在內(nèi)地或者香港是很多發(fā)的病例，我們香港大學(xué)團隊做得也比較好。不單是在肝癌上面，還在肝移植上面，香港第一個成功的肝移植（手術(shù)）是在1991年，那個時候團隊就是范上達院士帶領(lǐng)，我也是他團隊一分子。在肝移植手術(shù)半年以前，我已經(jīng)去往英國頂尖的醫(yī)院學(xué)習(xí)肝移植的病理。

因為肝癌在香港、內(nèi)地發(fā)病率是很高的，所以我就對肝癌研究很有興趣，希望多做多一些工作。

《21世紀(jì)》：您剛才提到肝癌是內(nèi)地或者全球比較常見的惡性腫瘤之一，請您簡單介紹一下肝癌的發(fā)病原理，還有在臨床上不同階段的患者現(xiàn)在治療的手段有哪些？

吳呂愛蓮：乙肝成為肝癌最重要的一個發(fā)病的原因，以前香港或者內(nèi)地乙肝的發(fā)病率是10%，現(xiàn)在因為打了疫苗，所以香港就降到7%，這是比較好的現(xiàn)象。但是乙肝感染了的病人還是在的，所以肝癌是一個很重要的疾病，在香港是第三位癌癥殺手，在內(nèi)地是第二的癌癥殺手。從治療來說，比如初期、（腫瘤）小的時候可以用手術(shù)切除，但是很多人感染乙肝自己也不知道，往往發(fā)病看醫(yī)生的時候，都是比較晚期的。十幾、二十年前肝癌沒有很多的治療方案，如果手術(shù)切除不了，就好像是沒有什么方案，因為一般的化療對肝癌是沒有什么效用的。

《21世紀(jì)》：為什么沒有效用？

吳呂愛蓮：我不是說新的化療藥，不是標(biāo)靶藥，就一般的化療沒有什么效用。但是，這十幾年，很多新的方法出現(xiàn)，比方說標(biāo)靶治療、標(biāo)靶藥物，還有最新的免疫治療也是可以看到有些成果。但是免疫治療對20%的病人有效，其他的沒有效。所以現(xiàn)在雖然治療方案是多，也是組合的，比方說A+B+C這個組合也是多，但是我們也不是很滿意，所以我們就很努力地找出它的高效率的靶點和Biomarker（生物標(biāo)志）。

《21世紀(jì)》：生物標(biāo)志？

吳呂愛蓮：生物標(biāo)志來怎么幫助病人，還有新的免疫治療，為什么對20%的病人是有效的？怎么找出這20%的病人？如果找出以后就可以省下治療的費用，或者是省下病人的時間了。

主流趨勢是聯(lián)合治療

《21世紀(jì)》：請您介紹一下，您的研究團隊通過RNA的基因測序，將干細(xì)胞（測序），來找到免疫系統(tǒng)的問題，這項研究對于整個肝癌的治療有什么重大的意義？

吳呂愛蓮：我們用單細(xì)胞測序或者是RNA測序，可以找到一些特別高效的靶點，還有我們找到腫瘤的微環(huán)境，它的免疫怎么起作用的。比如我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，有些病人術(shù)前給他免疫治療再切除，就發(fā)現(xiàn)有些特別的免疫細(xì)胞，即CD8+T細(xì)胞是增加的。如果病人的CD8+T細(xì)胞是增加的，這個對癌癥是有效的。

《21世紀(jì)》：您剛才也提到了，現(xiàn)在可能單一的治療并不能取得比較好的成效，是不是未來聯(lián)合治療是肝癌的一個主流的趨勢？

吳呂愛蓮：我覺得一定是，因為第一，新的藥不斷地研發(fā)出來，第二，放射性治療、免疫治療、標(biāo)靶治療，它們怎么樣去配合、怎么樣去組合起來，可能是更有效，這是一個重點。

《21世紀(jì)》：剛剛也聊到CAR-T細(xì)胞治療在肝癌治療方面應(yīng)用的前景，您能再簡單介紹一下嗎？

吳呂愛蓮：CAR-T細(xì)胞治療是比較流行的治療，但是我覺得肝癌在那方面的療效，還有待發(fā)展、研究，特別是臨床的治療可能還要增加力度，證明這個真的有效。但是這是一個方向。

乙肝的攜帶者要早發(fā)現(xiàn)、早治療

《21世紀(jì)》：剛剛也提到中國有一個比較大的乙肝群體，因為很多人可能擔(dān)心自己是不是有乙肝，最終都會變成肝癌，在這個中間要做什么來預(yù)防？

吳呂愛蓮：第一，最重要的，他要知道自己是乙肝的攜帶者，因為很多人都沒有檢查，也不知道自己是乙肝的攜帶者。如果早期的時候，沒有肝硬化、沒有并發(fā)癥，是在肝癌發(fā)生以前，就用乙肝的藥是很有效，副作用也很小，可以有效預(yù)防肝硬化或者肝癌。

《21世紀(jì)》：應(yīng)該早發(fā)現(xiàn)、早治療？

吳呂愛蓮：是的。

《21世紀(jì)》：為什么男性患肝癌的幾率比女性要更高一些，從學(xué)術(shù)的研究上面有什么發(fā)現(xiàn)嗎？

吳呂愛蓮：這個很清楚，男性與女性的發(fā)病率大概是4：1，很多人去研究，但是沒有一個人有很肯定的答案。但是，比如長期乙肝、慢性乙肝的病人變成肝硬化也是男性的病人多，這個也是比較難解釋。

《21世紀(jì)》：是因為他們吸煙喝酒嗎？ 

吳呂愛蓮：可能是，有些人就是這樣說，但是這個是association（關(guān)聯(lián)）的比較，都沒有比較確定的evidence（證據(jù)）。

女性科學(xué)家的獨特優(yōu)勢

《21世紀(jì)》：科學(xué)家講話就比較嚴(yán)謹(jǐn)。我們知道現(xiàn)在女性在科研當(dāng)中也是不可或缺的一個重要的力量，作為一名國際知名的女性科學(xué)家，您怎么來看女性在科研當(dāng)中獨特的優(yōu)勢，又需要克服什么樣的困難？

吳呂愛蓮：我覺得女性科學(xué)家是有獨特的優(yōu)勢。她們都比較細(xì)心，還有韌性（persistence），這是很重要的。比如她有家庭，特別有孩子的時候，可能她開始的時候就比較慢一點，但是后來孩子大了，我覺得她們都完全沒有問題。我以前帶過的博士生、博士后有很多女性的，她們都做得很好，現(xiàn)在是教授了，她們研究的文章也是發(fā)表在很知名的醫(yī)學(xué)雜志上，所以我覺得完全沒有問題。 

《21世紀(jì)》：那您自己的個人經(jīng)歷有沒有什么可以分享給我們的？

吳呂愛蓮：我有兩個孩子，我年輕的時候帶孩子，他們小的時候，我可能沒有男同事做得那么好，但是我的孩子大了以后我覺得完全沒有問題，現(xiàn)在我可以說超過了他們。

《21世紀(jì)》：后來居上？

吳呂愛蓮：是，所以這些女科學(xué)家，如果家庭（也很需要自己）的時候，不要灰心，因為醫(yī)生的（職業(yè)生涯是）長久（的），不是單單（只）是前十年。

《21世紀(jì)》：這是一場馬拉松。

吳呂愛蓮：馬拉松，你說得對，確實是。

《21世紀(jì)》：我們要有耐力，然后堅持下去。

吳呂愛蓮：是。

《21世紀(jì)》：就像現(xiàn)在內(nèi)地很流行的一個說法，要留在這個牌桌上。

吳呂愛蓮：耐力，女性科學(xué)家我覺得是她獨特的優(yōu)勢。

大灣區(qū)科研合作和轉(zhuǎn)化

《21世紀(jì)》：最后想聊一下，現(xiàn)在粵港澳大灣區(qū)融合發(fā)展的背景下，對于香港基礎(chǔ)科研的轉(zhuǎn)化，帶來了什么樣的變化跟影響？

吳呂愛蓮：我覺得那個是必然的，我們的肝病研究國家重點實驗室跟大灣區(qū)的高校有很多合作，比如舉辦講座或者組織學(xué)術(shù)會議。我們跟內(nèi)地包括上?；蛘呤潜本┑模C構(gòu)）合作很久了，大概20多年了，比如和上海的國家肝病中心（National Cancer Center）的合作等。今年6月我們合作舉辦了一個肝病前沿的論壇。大灣區(qū)有非常突出的優(yōu)勢，就是“官產(chǎn)學(xué)研”合作，我們專注于基礎(chǔ)研究，他們可以下游做一些抗體，或者藥物。

《21世紀(jì)》：那我們現(xiàn)在實驗室研究的一些成果，有沒有在內(nèi)地做一些應(yīng)用跟轉(zhuǎn)化的探索？

吳呂愛蓮：有的，但是有一個困難，就是標(biāo)本或者是DNA不能過河。

《21世紀(jì)》：這個未來會不會在河套有所突破？

吳呂愛蓮：這是我最希望的，這個標(biāo)本兩邊都可以使用，可以“過河”，我們?nèi)?、他們來，也可以共同去研究。這是我的夢想。

《21世紀(jì)》：這個對于整個肝癌研究的意義在哪里？

吳呂愛蓮：比方說我聽說香港特區(qū)政府發(fā)表財政預(yù)算，想把落馬洲發(fā)展成臨床試驗中心（Clinical Trial Center），我覺得這個政策是挺好的。因為香港的臨床試驗在世界上是領(lǐng)先的，在落馬洲建立一個臨床研究中心，或者是做基礎(chǔ)研究也是蠻好的，我覺得對香港，或者是對大灣區(qū)內(nèi)地城市也是很有利的。 

開展前沿的科研

《21世紀(jì)》：您長期從事科研工作，是否也會覺得科研工作并非一帆風(fēng)順，中間也會有起伏？在這過程中，最困難的階段是什么時候呢？

吳呂愛蓮：最困難的時期并不是剛開始的時候，而是在希望發(fā)展比較深入、前沿技術(shù)的時候，卻缺乏資金。因為做生命科學(xué)（life science）這類科研的成本非常高。無論是購買試劑（reagent），比如說需要購買抗體，或是進行小白鼠實驗，或者是購買消耗品（consumables），這些實驗物料都非常昂貴，而且是一次性的。所以當(dāng)時的困難主要來自財政方面，必須確保每一分錢都要用在刀刃上。

后來慢慢地，資金就逐漸穩(wěn)定了。最近幾年，比如2016年、2022年，我們獲得了4200萬的RGC資金。這樣我們的資金就充裕了很多。以前，我們很羨慕美國和歐洲可以開展一些科研項目，其實我們也有能力去開展，只是當(dāng)時我們?nèi)狈Y金。但現(xiàn)在情況不一樣了，我們現(xiàn)在有資金了，可以用這些科研資金投資新的技術(shù)、新的研究方向。所以我們的研究變得更加深入廣泛，甚至可以實現(xiàn)領(lǐng)先。二三十年前，我們都是跟隨別人的腳步。但現(xiàn)在的情況不一樣了，所以我們可以開展一些前沿的科研，并發(fā)表在頂尖的醫(yī)學(xué)雜志上，這是非常關(guān)鍵的。

《21世紀(jì)》：關(guān)于您的研究團隊推出的香港肝癌分類和歐洲的差異情況，您能簡單介紹一下嗎？

吳呂愛蓮：歐洲有一個分類，就是肝癌分四類，第一期、第二期這樣，第一期他們做切除，但是到第二期或者第三期就不切除，因為他們是肝移植，捐肝的人比較多，但是在亞洲捐肝的不是太多，所以我們第二期或者第三期（比較）早的也是切除，這是香港或者亞洲一個特殊的情況，因為我們捐肝的人比較少。 （實習(xí)生王瀟諾對本文亦有貢獻）

策劃：于曉娜

記者：朱麗娜

監(jiān)制：朱麗娜

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